В школьном курсе физики есть простое правило: одноименные электрические заряды отталкиваются. ДНК словно ставит это правило под сомнение. Ее молекулы несут отрицательный заряд, однако внутри клетки две двойные спирали способны подходить друг к другу чрезвычайно близко и взаимодействовать. Как им удается преодолеть электростатическое отталкивание? Более двух десятилетий существовало теоретическое объяснение, а теперь исследователям впервые удалось непосредственно увидеть такое сближение.
Ученые из Шеффилдского и Йоркского университетов использовали атомно-силовую микроскопию, позволяющую исследовать поверхности в масштабах отдельных молекул. На полученных изображениях короткие участки двух двойных спиралей ДНК располагались рядом и словно подстраивали свои спиральные бороздки друг к другу.
Важно уточнить: речь идет не о знаменитом соединении двух одиночных цепочек, образующих обычную двойную спираль. Каждая из взаимодействующих молекул уже представляла собой полноценную двухцепочечную ДНК. Исследователи наблюдали контакт между двумя такими двойными спиралями — значительно менее очевидное явление.
Причина загадки скрывается в химическом устройстве ДНК. Ее сахарофосфатный остов несет отрицательный заряд. Поэтому две молекулы, оказавшиеся рядом, должны испытывать электростатическое отталкивание — примерно как одинаковые полюса магнитов, хотя физическая природа взаимодействия здесь иная. Тем не менее клеткам необходимо организовывать огромные молекулы ДНК в очень компактном пространстве, а близкие контакты между ними участвуют в формировании структуры генома.
Объяснение предложила так называемая модель ДНК-молнии, разработанная более 20 лет назад Алексеем Корнышевым и коллегами. Согласно этой идее, распределение электрических зарядов вокруг двойной спирали гораздо сложнее простого представления о двух отрицательно заряженных стержнях. На поверхности ДНК существуют большая и малая бороздки, а находящиеся в растворе положительно заряженные ионы способны перераспределять локальное электрическое поле.
Если две спирали оказываются в подходящей взаимной ориентации, возникает своеобразное чередование областей, которое позволяет им сблизиться. Отсюда и сравнение с молнией на одежде: отдельные элементы должны правильно совместиться, чтобы две стороны удерживались вместе. Только вместо металлических зубцов здесь работают атомные структуры ДНК и окружающие их ионы.
Новые наблюдения дали этой модели прямую экспериментальную поддержку. Атомно-силовая микроскопия показала расположение молекул, а компьютерное моделирование позволило заглянуть еще глубже — на уровень отдельных атомов и ионов. Особенно важными оказались двухвалентные положительно заряженные ионы металлов, среди которых магний, кальций и никель.
Такие ионы способны взаимодействовать одновременно с двумя отрицательно заряженными молекулярными областями и фактически выполнять функцию крошечного электростатического мостика. Это не означает, что они намертво склеивают ДНК. Скорее они меняют энергетические условия настолько, что определенные конфигурации двух спиралей становятся возможными и устойчивыми.
Но исследователи обнаружили еще одну интригующую деталь. ДНК взаимодействовала сама с собой не везде одинаково хорошо. Некоторые последовательности образовывали более устойчивые контакты, чем другие. Возникли своеобразные молекулярные горячие точки, в которых две двойные спирали особенно склонны правильно ориентироваться относительно друг друга.
Это может иметь серьезные последствия для понимания генома. Мы привыкли воспринимать последовательность ДНК прежде всего как текст, содержащий инструкции для производства белков или управления активностью генов. Однако последовательность определяет еще и физические свойства самой молекулы: ее форму, гибкость, распределение зарядов и способность взаимодействовать с другими участками ДНК.
Получается, генетическая последовательность потенциально несет два уровня информации. Первый привычен — последовательность оснований участвует в кодировании и регуляции. Второй связан с трехмерной архитектурой: определенные участки могут быть физически предрасположены находить друг друга и образовывать контакты. Для клетки, которой необходимо упаковать примерно два метра человеческой ДНК в ядро диаметром всего несколько микрометров, такая пространственная организация имеет огромное значение.
Авторы предполагают, что механизм может быть связан с упаковкой хромосом, генетической рекомбинацией и регуляцией активности генов. Особенно интересен вопрос о том, способны ли мутации изменять участки, участвующие в подобных контактах. Если последовательность меняется, может измениться не только содержащаяся в ней генетическая инструкция, но и способность участка занимать правильное место в трехмерной структуре генома.
Пока рано утверждать, что найден конкретный механизм возникновения рака или других заболеваний. Для этого потребуется установить, насколько наблюдаемые взаимодействия распространены в живых клетках и какую роль они действительно играют в нормальной физиологии. Но сама возможность искать в геноме последовательности, склонные к прямому межмолекулярному распознаванию, открывает новое направление исследований.
Есть и технологическая перспектива. ДНК давно используется инженерами как строительный материал нанометрового масштаба. В технологии ДНК-оригами специально подобранные последовательности заставляют молекулы самостоятельно складываться в заданные структуры. Если взаимодействие между соседними двойными спиралями можно программировать еще и с помощью их бороздок, последовательностей и ионов, конструкторам молекулярных устройств становится доступен дополнительный инструмент.
Особенно показательно, что теория ждала экспериментального изображения больше двадцати лет. Наука нередко развивается именно так: математическая модель предсказывает механизм, который невозможно увидеть существующими приборами, а спустя годы технологии наконец позволяют проверить предсказание непосредственно.
ДНК при этом оказывается гораздо более сложным объектом, чем просто знаменитая двойная спираль из учебника. Она одновременно хранит информацию, изгибается, сворачивается, взаимодействует с белками и, как теперь удалось увидеть особенно наглядно, способна распознавать соседние молекулы ДНК. Иногда для нового открытия достаточно не найти новую молекулу, а впервые рассмотреть, как ведут себя две давно знакомые.
[note style="3" type="danger" icon="yes" class="js-widget-class" scroll_reveal="scale up 30% reset"]Ссылка: «Визуализация и механизм распознавания ДНК-ДНК, опосредованный двухвалентными ионами» DOI: 10.1093/nar/gkag817.[/note]
А затем «Добавить на главный экран». 