Исследователи из Scripps Research обнаружили, что белок транстиретин, выполняющий важную функцию транспортировки гормонов в организме, может становиться причиной серьезных заболеваний при нарушении своей структуры. Когда он неправильно сворачивается, в организме образуются токсичные белковые агрегаты, которые вызывают прогрессирующий и смертельный транстиретиновый амилоидоз (ATTR). Эта болезнь поражает до 25% мужчин старше 80 лет, приводя к сердечной недостаточности, нейропатии и серьезным нарушениям нервной системы. Новые данные о молекулярной динамике транстиретина позволяют лучше понять причины его нестабильности и предложить пути лечения.
Ученые выявили, что структурная асимметрия белка, ранее остававшаяся незамеченной, играет ключевую роль в его способности изменять свою конформацию и становиться нестабильным. Исследование, опубликованное в Nature Structural & Molecular Biology, показало, что белок находится в постоянном движении, что приводит к колебаниям его связывающих карманов. Это так называемое «дыхание» молекулы способствует диссоциации белка и образованию амилоидных отложений, повреждающих ткани организма.
Исследование структуры транстиретина оказалось сложной задачей. Традиционные методы, такие как кристаллография, дают лишь статические изображения белка, тогда как на самом деле он подвержен постоянному движению. Криоэлектронная микроскопия (крио-ЭМ), замораживающая белки для их изучения, также сталкивается с проблемами, связанными с нестабильностью небольших белковых молекул. Чтобы преодолеть эти трудности, ученые использовали новый метод — графеновые сетки, позволяющие фиксировать молекулы транстиретина в их естественном состоянии. Это позволило впервые визуализировать асимметрию связывающих участков белка и подтвердить, что ранее считавшиеся идентичными области на самом деле различаются.
Дополнительные эксперименты показали, что связывание препарата ATTR тафамидиса стабилизирует структуру транстиретина, предотвращая его неправильное сворачивание. Это открывает возможности для дальнейшего совершенствования лекарств, направленных на борьбу с амилоидными заболеваниями. Более того, разработанная методика анализа структур нестабильных белков может быть использована и для изучения других нейродегенеративных состояний, включая болезнь Альцгеймера.
На следующем этапе исследований ученые планируют детально изучить, как стабилизация структуры транстиретина влияет на развитие ATTR, а также протестировать новые методы терапии. Разработка новых препаратов, предотвращающих образование амилоидных отложений, может значительно улучшить качество жизни пациентов и помочь в лечении множества возрастных заболеваний. Эти открытия подчеркивают важность структурного анализа белков в биомедицине и открывают перспективы для создания эффективных лекарственных средств.