Сколько лет вашему организму на самом деле: ученые раскрыли, что измеряют эпигенетические часы

Возраст человека кажется простой величиной: достаточно знать дату рождения и посчитать количество прожитых лет. Однако с точки зрения биологии два человека одного возраста могут находиться в совершенно разном состоянии. Один 70-летний человек остается физически активным, быстро ходит и практически не имеет хронических заболеваний, тогда как другой в том же возрасте может демонстрировать выраженную слабость и сразу несколько возрастных нарушений. Именно эту разницу ученые пытаются описать с помощью понятия биологического возраста.

Одним из наиболее перспективных инструментов для его оценки стали так называемые эпигенетические часы. Они позволяют анализировать изменения в молекулах ДНК и определять, насколько быстро организм стареет по сравнению с календарным возрастом. Однако долгое время оставался важный вопрос: что именно показывают эти часы и почему разные методы иногда дают одному человеку разные результаты?

Новое исследование специалистов Школы геронтологии имени Леонарда Дэвиса при Университете Южной Калифорнии показало, что универсального биологического возраста, вероятно, не существует. Пять широко применяемых эпигенетических часов оказались связаны с разными процессами внутри организма. Одни сильнее отражают работу иммунной системы, другие — метаболизм, клеточный рост или воспаление.

Эпигенетические часы основаны главным образом на анализе метилирования ДНК. Это химический процесс, при котором к определенным участкам молекулы присоединяются небольшие метильные группы. Последовательность генов при этом не меняется, однако меняется их активность. Некоторые гены могут работать интенсивнее, другие, напротив, становятся менее активными.

Совокупность подобных химических изменений называют эпигеномом. Он постоянно меняется под влиянием возраста, образа жизни, питания, стресса, окружающей среды, заболеваний и множества других факторов. Поэтому эпигеном можно рассматривать как своеобразную запись того, что происходило с организмом на протяжении жизни.

Ученые давно заметили, что определенные участки ДНК с возрастом подвергаются метилированию достаточно предсказуемым образом. Если проанализировать сотни или тысячи таких участков и обработать результаты статистической моделью, можно получить оценку биологического возраста. Иногда она почти совпадает с паспортным возрастом, а иногда оказывается выше или ниже на несколько лет.

Если эпигенетические часы показывают более высокий возраст, чем хронологический, исследователи говорят об ускоренном старении. В больших группах населения такая картина статистически связана с повышенным риском некоторых хронических заболеваний, ухудшением физического состояния и смертности. Однако это не означает, что конкретный результат лабораторного анализа способен точно предсказать судьбу отдельного человека.

Авторы нового исследования решили выяснить, какие реальные биологические процессы стоят за показаниями разных часов. Для этого они проанализировали образцы крови 3227 участников крупного американского исследования здоровья и старения. Ученые одновременно изучали метилирование ДНК и активность генов.

Последний показатель особенно важен. ДНК содержит генетические инструкции, но не все гены используются клеткой одновременно. Когда определенный ген активируется, содержащаяся в нем информация копируется в молекулу РНК, после чего может использоваться для производства белков. Совокупность всех активных в конкретный момент генов называют транскриптомом.

Сравнивая эпигенетические изменения с активностью тысяч генов, исследователи смогли увидеть, какие клеточные процессы особенно сильно связаны с теми или иными биологическими часами. Оказалось, что разные модели действительно фиксируют разные стороны старения.

Одни часы сильнее реагировали на изменения, связанные с энергетическим обменом и использованием клетками питательных веществ. Другие отражали процессы роста и восстановления тканей. Еще одна группа показателей была особенно тесно связана с активностью иммунных клеток и воспалительной сигнализацией.

При этом исследователи обнаружили несколько общих закономерностей. Практически все изученные часы в той или иной степени отражали изменения иммунной системы, метаболизма и межклеточной коммуникации. Эти процессы давно считаются одними из ключевых признаков старения организма.

Особенно большое значение имеет хроническое слабовыраженное воспаление. С возрастом иммунная система постепенно меняет характер работы, и организм может поддерживать невысокий, но постоянный уровень воспалительных сигналов. Такое состояние связывают с сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, снижением мышечной массы и рядом других возрастных нарушений.

Меняется и энергетический обмен. Митохондрии, производящие значительную часть необходимой клеткам энергии, постепенно работают менее эффективно. Одновременно нарушается способность организма правильно реагировать на питательные вещества, инсулин и другие метаболические сигналы. Поэтому биологические часы, отражающие эти процессы, потенциально могут быть особенно полезными при изучении метаболических заболеваний.

Исследование показало важную особенность: показатель «биологического возраста» нельзя воспринимать как аналог цифры в паспорте. Разные часы способны оценивать разные системы организма. Человек теоретически может демонстрировать сравнительно молодые показатели по одному механизму старения и менее благоприятные — по другому.

Чтобы получить более полную картину, ученые разработали новый класс инструментов — транскриптомные показатели старения генов, получившие название TAGS. Они основаны уже не только на химических метках ДНК, но и на информации о том, какие гены действительно активны в клетках.

Такой подход позволил оценивать состояние организма с другой стороны. Метилирование ДНК показывает один уровень регуляции генов, а транскриптом непосредственно отражает их текущую активность. Объединение двух видов информации дает возможность лучше понять, какие клеточные программы связаны со старением.

В ряде случаев новые показатели TAGS оказались более точными при прогнозировании состояния здоровья, чем традиционные эпигенетические часы. Они лучше связывались с физической слабостью, скоростью ходьбы, сердечно-сосудистыми заболеваниями, диабетом, болезнями легких и риском смерти.

Скорость ходьбы, например, кажется очень простым показателем, однако в геронтологии она считается важным индикатором общего состояния организма. Медленная походка может отражать проблемы сразу нескольких систем — мышечной, сердечно-сосудистой, нервной и дыхательной. Поэтому способность молекулярных тестов прогнозировать такие изменения представляет большой интерес.

Новые результаты могут изменить и подход к исследованиям препаратов, направленных на замедление старения. Если разные часы отражают разные процессы, ученым необходимо выбирать инструмент в зависимости от конкретного механизма действия терапии. Препарат, воздействующий на иммунную систему, логичнее оценивать с помощью часов, чувствительных к воспалению, а вмешательство в обмен веществ — показателями, связанными с метаболизмом.

Это особенно важно для быстро развивающегося направления геронауки, которое изучает возможность воздействовать не только на отдельные заболевания, но и на фундаментальные механизмы старения. Если удастся замедлить хотя бы некоторые из них, теоретически можно одновременно снизить вероятность появления нескольких возрастных болезней.

Однако эпигенетические часы пока нельзя считать медицинским аналогом анализа холестерина или уровня глюкозы. Большинство таких инструментов создавалось прежде всего для научных исследований и статистического анализа больших групп людей. Результаты отдельных коммерческих тестов необходимо интерпретировать осторожно, поскольку разные алгоритмы могут давать различающиеся оценки.

Кроме того, биологический возраст не является неизменной характеристикой. На молекулярные показатели могут влиять курение, масса тела, физическая активность, хронические заболевания, некоторые лекарства и даже состав клеток в конкретном образце крови. Поэтому результат тестирования скорее отражает текущее состояние сложной биологической системы, чем устанавливает окончательный «истинный возраст» человека.

Главная ценность новой работы состоит в том, что исследователи начинают понимать внутреннюю механику биологических часов. Раньше эти алгоритмы во многом напоминали черный ящик: ученые знали, что они способны предсказывать здоровье и продолжительность жизни, но не всегда понимали, какие клеточные процессы обеспечивают эту связь.

Сопоставление метилирования ДНК с активностью генов постепенно делает такие инструменты более интерпретируемыми. В перспективе это может привести к созданию более специализированных тестов, показывающих не абстрактный биологический возраст, а состояние отдельных систем организма и скорость конкретных процессов старения.

В дальнейшем подобные показатели могут использоваться для оценки эффективности профилактики, физических нагрузок, лекарственных препаратов и других вмешательств. Однако для перехода от исследований к повседневной медицине потребуется доказать, что изменение показаний часов действительно сопровождается улучшением здоровья, а не просто изменяет лабораторный маркер.

Таким образом, вопрос «сколько мне на самом деле лет?» оказывается значительно сложнее, чем кажется. У человека нет единственного скрытого числа, способного полностью описать старение. Скорее организм представляет собой совокупность множества систем, каждая из которых меняется со своей скоростью. Современные эпигенетические и транскриптомные часы постепенно позволяют увидеть эти процессы и понять, почему одни люди сохраняют здоровье значительно дольше других.