После ЭКО в ДНК детей нашли больше «прыгающих генов»: что это значит

Дети, зачатые с помощью экстракорпорального оплодотворения, могут немного отличаться от сверстников по составу некоторых повторяющихся участков ДНК. Исследователи обнаружили у них повышенную долю последовательностей LINE-1 — элементов генома, которые иногда называют «прыгающими генами». Но речь не о том, что у детей после ЭКО доказаны опасные мутации или повышенный риск рака. Новая работа выявила статистическую связь и предложила гипотезу о ее происхождении, которую еще предстоит проверить.

Геном человека состоит не только из генов, кодирующих белки. Значительную его часть занимают повторяющиеся последовательности, в том числе LINE-1, или длинные рассеянные ядерные элементы первого типа. За миллионы лет эволюции они накопили множество копий и сегодня составляют заметную долю нашей ДНК. Большинство этих копий неактивно, однако отдельные LINE-1 способны создавать новые копии самих себя.

Их механизм напоминает копировальный аппарат, который сначала переписывает фрагмент ДНК в РНК, а затем с помощью специального фермента превращает эту РНК обратно в ДНК и встраивает полученную копию в новое место хромосомы. Такой процесс называется ретротранспозицией. Новая вставка иногда способна изменить работу соседних генов, хотя далеко не каждое перемещение имеет биологические последствия. Клетки обычно ограничивают активность LINE-1 с помощью молекулярных механизмов, в том числе химических меток на ДНК.

Особенно внимательно ученые изучают раннее развитие эмбриона. В это время происходит масштабная перестройка регуляции генов, поэтому некоторые обычно подавленные участки генома могут временно становиться активнее. При ЭКО оплодотворение и первые этапы развития эмбриона происходят вне организма, в специально подобранной питательной среде. Исследователи предположили, что условия культивирования и лабораторные манипуляции теоретически могут влиять на регуляцию мобильных элементов.

Чтобы проверить эту идею, авторы сравнили ДНК 75 детей. Из них 20 были зачаты с помощью обычного ЭКО, 13 — методом ИКСИ, когда сперматозоид вводят непосредственно в яйцеклетку, и 42 — без вспомогательных репродуктивных технологий. Большинство образцов представляли собой пуповинную кровь, полученную при рождении; некоторые образцы взяли у детей позднее. Ученые провели полногеномное секвенирование и с помощью вычислительных инструментов оценили содержание и расположение последовательностей LINE-1.

В объединенной группе ЭКО и ИКСИ доля LINE-1 оказалась немного выше, чем у детей, зачатых естественным путем. Различие было статистически значимым, но пограничным: значение p составило 0,04. В трех семьях исследователи также сравнили родных братьев и сестер, один из которых появился после ЭКО, а другой был зачат естественно. Во всех трех парах наблюдалась та же направленность различий, хотя такого числа семей явно недостаточно для надежного исключения наследственных факторов.

Авторы обнаружили еще 11 участков генома, различавшихся между группами по частоте вставок LINE-1, и 14 участков с различиями по частоте их отсутствия или удаления. Затем они проверили, какие гены расположены поблизости — на расстоянии до 500 тысяч пар оснований. Среди них встретились гены, ранее связывавшиеся с обменом веществ, сердечно-сосудистыми, нейропсихиатрическими и онкологическими заболеваниями. Однако соседство на хромосоме само по себе не означает, что вставка изменила работу гена или вызвала болезнь.

Есть и еще одна принципиальная тонкость. Анализ крови показывает, какие последовательности присутствовали в ДНК ребенка на момент исследования, но не позволяет напрямую увидеть, как LINE-1 перемещались в эмбрионе. Часть найденных вариантов могла быть унаследована от родителей, а не возникнуть во время ЭКО. Повторяющиеся фрагменты ДНК к тому же непросто точно сопоставлять с эталонным геномом. Чтобы отличить новые вставки от наследственных, необходимо секвенировать геномы ребенка и обоих родителей и сравнивать их вместе.

Поэтому объяснять результат исключительно «стрессом от ЭКО» преждевременно. Семьи, использующие репродуктивные технологии, могут отличаться от контрольных по причинам бесплодия, возрасту родителей, особенностям беременности и другим факторам. Даже сравнение трех пар братьев и сестер не устраняет все эти различия. Кроме того, исследование не измеряло активность LINE-1 непосредственно в эмбрионах и не отслеживало возникновение заболеваний у детей.

Новая работа важна не как предупреждение об опасности ЭКО, а как направление для дальнейшей геномной проверки. Ученым предстоит повторить анализ на гораздо больших выборках, изучить ДНК родителей, оценить реальные изменения активности генов и проследить состояние здоровья детей в динамике. Пока нельзя утверждать, что обнаруженные особенности LINE-1 ухудшают здоровье или что изменение лабораторных протоколов устранит их. ЭКО остается широко применяемым методом лечения бесплодия, а найденная молекулярная ассоциация требует объяснения, а не поспешных клинических выводов.