Наследственность сложнее Менделя: эпигенетические метки могут появляться словно из ниоткуда

Со школьных уроков биологии наследственность кажется почти бухгалтерской системой. Одну копию гена организм получает от матери, другую от отца, а сочетание вариантов определяет признаки потомка. Именно такую логику начал раскрывать Грегор Мендель, скрещивая горох в XIX веке. Но современная генетика знает: вместе с последовательностью букв ДНК значение имеет еще один информационный слой – химические метки, регулирующие работу генома. И этот слой способен наследоваться гораздо страннее, чем можно было ожидать.

В мае 2026 года исследователи из Университета Джонса Хопкинса, Техасского университета A&M и других научных центров опубликовали в Nature Genetics масштабное исследование наследования метилирования ДНК у мышей. Большинство обнаруженных паттернов соответствовало ожидаемым правилам, однако около 7% аутосомных вариантов эпигенетического наследования оказались неменделевскими. Среди них ученые нашли десятки случаев появления новых состояний метилирования и естественную межпоколенческую парамутацию.

Чтобы понять значение результата, необходимо отделить генетику от эпигенетики. Последовательность ДНК можно сравнить с текстом огромной книги инструкций. Эпигенетические механизмы не переписывают буквы этого текста, но способны менять то, как он читается. Один из таких механизмов – метилирование ДНК, при котором к определенным участкам присоединяются небольшие химические группы. В зависимости от расположения такие изменения могут быть связаны с повышением или снижением активности генов.

Особенно трудно исследовать наследование этих меток, потому что нужно понимать, какая копия участка ДНК пришла от каждого родителя. Авторы использовали длинночитающее нанопоровое секвенирование Oxford Nanopore, позволяющее одновременно получать длинные фрагменты генома и информацию об их метилировании. Благодаря этому исследователи смогли проследить конкретные родительские аллели и связанные с ними эпигенетические состояния.

Эксперимент проводили на генетически различающихся линиях мышей CC019 и CC037, их потомстве первого поколения и следующем поколении F2. Метилирование изучали в печени и мышечной ткани. Такая схема позволяла наблюдать не просто среднее количество химических меток в участке генома, а судьбу конкретных копий ДНК при переходе между поколениями.

Именно здесь обнаружилось самое необычное. Исследователи нашли 54 случая так называемых возникающих эпигенетических паттернов. У потомства появлялось состояние метилирования, которого в такой форме не наблюдалось ни у одной из родительских линий. В 42 из этих 54 случаев хотя бы один аллель потомка приобретал новое метилирование. Причем почти все такие паттерны зависели от ткани: лишь один обнаруживался одновременно в печени и мышцах.

Это важное уточнение к эффектной фразе о метках, возникающих «из ниоткуда». Химическая группа, конечно, не материализуется без причины. Речь идет о том, что сочетание родительских геномов способно приводить у потомства к эпигенетическому состоянию, отсутствовавшему у исходных линий. Почему именно возникает такой результат, еще предстоит выяснить.

Еще более необычным открытием стала парамутация. В классической генетической картине две копии гена сосуществуют в одном организме, сохраняя собственную последовательность. При парамутации один аллель способен изменить эпигенетическое состояние другого, а возникшее состояние затем сохраняется в следующем поколении.

Подобные процессы давно известны у растений и наблюдались в других организмах. У мышей парамутацию прежде демонстрировали в искусственно созданных или трансгенных системах. Новая работа выявила естественный межпоколенческий пример в нетрансгенном геноме млекопитающего – в области Capn11. Этот ген кодирует кальций-зависимую протеазу, преимущественно активную в семенниках на поздних стадиях мейоза. У людей снижение его экспрессии связывали с бесплодием и азооспермией, хотя результат на мышах сам по себе не устанавливает аналогичный эпигенетический механизм человеческого бесплодия.

Рядом с необычным участком Capn11 исследователи обнаружили IAP – разновидность эндогенного ретровирусного транспозона. Это фрагменты генома, происходящие от древних мобильных элементов. Они особенно интересны эпигенетикам, поскольку некоторые IAP способны избегать масштабного стирания метилирования, происходящего при формировании половых клеток и раннем развитии эмбриона.

Похожую картину обнаружили около Vps37c. Там также присутствовал специфичный для одной линии IAP, а эпигенетическое состояние у потомства соответствовало ожидаемому для парамутации. Однако для этого участка авторы осторожнее говорят о высокой вероятности такого механизма, поскольку полностью исключить другое генетическое объяснение пока невозможно.

Возникает соблазн сделать следующий шаг и заявить, что питание, стресс или другие переживания родителей способны напрямую записываться в эпигеном и передаваться детям. Само исследование этого не доказывает. Эксперимент прежде всего демонстрирует существование неожиданных механизмов передачи метилирования. Вопрос о том, какие внешние воздействия способны запускать такие изменения и насколько устойчиво они наследуются, требует отдельных исследований.

Тем не менее эволюционные последствия могут быть значительными. Изменение последовательности ДНК требует мутации, тогда как новое эпигенетическое состояние теоретически способно возникнуть без изменения букв генома. Авторы предполагают, что такие механизмы могут быстрее создавать фенотипическое разнообразие и участвовать в адаптации. Более того, метилированные цитозины сами обладают повышенной склонностью к определенным мутациям, поэтому временное эпигенетическое изменение потенциально может создавать условия для последующего закрепления изменения уже на уровне ДНК. Это пока гипотеза, но она связывает эпигенетику с давней идеей генетической ассимиляции.

Для медицины результат не менее интересен. Генетические исследования обычно ищут варианты последовательности ДНК, связанные с заболеванием. Но если часть наследуемой информации передается через аллель-специфическое метилирование, некоторые семейные закономерности потенциально могут оставаться невидимыми для анализа одной последовательности генома. Авторы считают, что объединение генетических и эпигенетических данных способно выявить связанные с заболеваниями гены, пропускаемые традиционными подходами. Проверить это теперь предстоит на человеческих семьях и популяциях.

Мендель от этого открытия не становится неправ. Его законы описывают фундаментальные закономерности передачи генетических вариантов и остаются основой биологии. Скорее, спустя полтора века мы обнаруживаем дополнительные уровни системы. Наследуется не только последовательность ДНК, а судьба полученной от родителей информации иногда зависит от химического состояния генома и взаимодействия между его копиями.

Получается, что наследственность больше похожа не на передачу неизменной книги, а на передачу книги вместе с частью пометок на полях. Некоторые стираются, некоторые сохраняются, а некоторые, как показывает новая работа, могут появляться уже после объединения двух родительских геномов. И именно происхождение этих новых пометок теперь становится одной из самых интригующих загадок эпигенетики.