Учёные нашли клеточный «переключатель», который решает: выжить или погибнуть

Каждая клетка нашего организма постоянно решает задачу, от которой зависит её существование: когда повреждение ещё можно исправить, а когда дальнейшее выживание становится опаснее гибели? При умеренном стрессе клетка включает системы ремонта и защиты, но после определённого порога способна запустить апоптоз – контролируемую программу самоуничтожения. Исследователи Университета Бен-Гуриона обнаружили молекулярный механизм, который может участвовать в переключении между этими двумя состояниями.

В центре работы оказался эндоплазматический ретикулум, или ЭР. Это разветвлённая мембранная структура внутри клетки, одна из важнейших задач которой – производство, созревание и правильное сворачивание белков. Можно представить ЭР как огромную клеточную фабрику с собственной системой контроля качества.

Белок должен принять правильную трёхмерную форму, иначе он может работать неправильно или стать вредным. Когда нагрузка возрастает, кислорода или питательных веществ не хватает либо нарушается химическое равновесие, в эндоплазматическом ретикулуме начинают накапливаться проблемные белки. Возникает ЭР-стресс.

Клетка сначала пытается адаптироваться. Один из задействованных процессов исследователи связывают с переносом определённых белков из эндоплазматического ретикулума в цитозоль – жидкую внутреннюю среду клетки. Этот механизм обозначают ERCYS.

Переместившиеся белки способны приобретать дополнительные защитные функции. В частности, описываемый путь может воздействовать на белки, связанные с апоптозом, и тем самым помогать клетке пережить неблагоприятный период.

Для здоровой клетки подобная система имеет очевидный смысл. Незначительный стресс не должен автоматически приводить к смерти: ткани постоянно сталкиваются с колебаниями температуры, концентрации кислорода, доступности питательных веществ и множеством других нагрузок.

Но тем же механизмом способны пользоваться опухолевые клетки. Внутри быстро растущей опухоли условия зачастую крайне неблагоприятны: возникает гипоксия, не хватает питательных веществ, меняется кислотность, а противоопухолевые препараты создают дополнительный стресс. Чем эффективнее клетка умеет переживать такие условия, тем сложнее её уничтожить терапией.

Исследователи обнаружили, что важную роль в переключении играют два белка-кошаперона – DNAJB12 и DNAJB14. Шаперонами называют молекулярные системы, помогающие другим белкам сохранять правильную структуру, перемещаться и проходить клеточный контроль качества.

При умеренном стрессе DNAJB12 и DNAJB14 сохраняют функциональную конфигурацию. Её поддерживают внутримолекулярные дисульфидные связи – химические мостики между атомами серы в определённых участках белка.

В таком состоянии кошапероны участвуют сразу в нескольких защитных процессах. Они способствуют перераспределению белков из ЭР в цитозоль и одновременно помогают направлять некоторые проапоптотические белки на уничтожение протеасомой – клеточной системой утилизации белков.

Получается своеобразная страховочная система. Пока нагрузка остаётся переносимой, клетка не только пытается исправить повреждения, но и активно препятствует преждевременному запуску программы смерти.

Однако при сильном стрессе происходит перелом. Исследование связывает его с изменением окислительно-восстановительной среды и действием глутатиона – одного из важнейших участников клеточной редокс-системы. Изменение условий приводит к восстановлению дисульфидных связей DNAJB12 и DNAJB14. Белки теряют структурную стабильность и подвергаются деградации.

Это похоже на демонтаж системы безопасности изнутри. Исчезновение DNAJB12 и DNAJB14 одновременно нарушает защитное перемещение белков и ослабляет контроль над молекулами, способствующими апоптозу.

Одной из ключевых становится BIK – проапоптотический белок семейства BCL-2, связанный с эндоплазматическим ретикулумом. Пока защитная система работает, количество BIK контролируется. После разрушения кошаперонного механизма он начинает накапливаться.

Далее в процесс вовлекаются BAX и BAK – хорошо известные исполнители программы клеточной смерти. Эти белки способны объединяться в мембранах и изменять их проницаемость. В описанном исследователями каскаде BIK способствует рекрутированию BAX и BAK к эндоплазматическому ретикулуму.

После достижения критического состояния защитная логика клетки сменяется противоположной. Вместо попытки пережить повреждение активируются процессы, ведущие к апоптозу.

Поэтому обнаруженный механизм удобно представить не как кнопку самоуничтожения, а как молекулярный порог. Один и тот же стрессовый процесс в зависимости от интенсивности способен приводить к противоположным результатам: сначала клетка защищается, а после перехода определённой границы её защитная система демонтируется.

Для онкологии это особенно интересно. Одна из главных проблем химиотерапии состоит в том, что опухолевые клетки способны приспосабливаться к повреждению. Лекарство создаёт стресс, но вместо гибели часть клеток включает мощные механизмы выживания.

Если DNAJB12 и DNAJB14 действительно являются критическими компонентами такой защиты в определённых опухолях, теоретически можно попытаться вмешаться в работу этого переключателя. Например, воздействовать на сами кошапероны или на редокс-среду, от которой зависит их состояние, чтобы сделать раковые клетки менее устойчивыми к терапии.

Но до нового противоопухолевого препарата здесь ещё далеко. Исследование раскрывает клеточный механизм и потенциальные терапевтические мишени, а не демонстрирует готовый метод лечения пациентов. Необходимо выяснить, насколько универсален обнаруженный каскад для различных опухолей, можно ли безопасно воздействовать на него в организме и не пострадают ли при этом здоровые ткани.

Последний вопрос особенно важен, потому что тот же механизм способен играть противоположную роль при других заболеваниях. Если при раке исследователю может быть выгодно подтолкнуть повреждённую клетку к апоптозу, при инфаркте задача часто обратная – сохранить как можно больше жизнеспособных клеток сердечной мышцы.

Авторы проверили механизм и в моделях гипоксии с последующей реоксигенацией. Подобная ситуация возникает, когда ткань сначала испытывает недостаток кислорода, а затем кровоснабжение восстанавливается. Парадоксально, но возвращение кислорода само способно вызвать мощный окислительный стресс и дополнительное повреждение клеток.

Поэтому один молекулярный переключатель потенциально открывает два противоположных терапевтических направления. В опухоли его можно попытаться сместить в сторону гибели, а в ишемически повреждённой ткани – наоборот, удержать клетку в режиме адаптации и восстановления.

Именно это делает исследование интереснее очередного открытия «белка рака». Клеточная биология редко делится на однозначно хорошие и плохие молекулы. Механизм, позволяющий здоровой клетке пережить стресс, может одновременно помогать опухоли выдерживать химиотерапию. А программа самоуничтожения, защищающая организм от опасной клетки, способна усиливать потерю ткани после ишемии.

Клетка не просто пассивно разрушается под действием чрезмерной нагрузки. Она располагает сложными системами, оценивающими внутреннее состояние и переключающими стратегию поведения. Исследование DNAJB12 и DNAJB14 показывает один из молекулярных механизмов, благодаря которому граница между «попытаться выжить» и «запустить гибель» может становиться физически реализованным биохимическим решением.