Детский стресс меняет работу ДНК: ученые обнаружили молекулярный «шрам» в клетках мозга

Сильный стресс, пережитый в первые годы жизни, способен оставить след, который сохраняется гораздо дольше самого травмирующего события. Ученые обнаружили молекулярный механизм, с помощью которого неблагоприятный опыт в раннем детстве может изменить работу клеток мозга и сделать их более чувствительными к стрессу спустя годы. Речь идет не об изменении самой последовательности ДНК, а о перестройке системы, управляющей доступностью отдельных генов.

Исследование специалистов Медицинской школы Вашингтонского университета в Сент-Луисе и Принстонского университета показало, что ранний стресс способен менять упаковку ДНК внутри нейронов. В результате некоторые участки генома оказываются подготовлены к более быстрой реакции на последующие неблагоприятные события. Такая своеобразная «молекулярная память» может быть одним из механизмов, связывающих тяжелый детский опыт с повышенной уязвимостью к тревожным и депрессивным состояниям во взрослом возрасте.

Результаты работы опубликованы в научном журнале Neuron. Исследователи называют обнаруженные изменения своеобразным биологическим шрамом, однако это сравнение не следует понимать буквально. В клетках не возникает повреждения, похожего на рубец ткани. Меняется эпигенетическое состояние нейронов — система химических механизмов, определяющих, какие участки ДНК доступны клетке и насколько легко могут активироваться расположенные там гены.

Чтобы понять этот процесс, необходимо представить, как хранится ДНК. Если вытянуть молекулу ДНК одной человеческой клетки, ее длина составит около двух метров, однако она должна помещаться внутри микроскопического клеточного ядра. Поэтому ДНК чрезвычайно компактно упакована и намотана на специальные белки — гистоны. Вместе они образуют хроматин.

Степень упаковки имеет принципиальное значение. Плотно свернутые участки ДНК менее доступны клеточным механизмам, считывающим генетическую информацию. Если же структура хроматина становится более открытой, определенные гены легче активировать. Это позволяет клетке быстро менять свою работу в зависимости от условий окружающей среды, не изменяя при этом генетический код.

Именно здесь возникает связь между жизненным опытом и биологией мозга. Сильный или продолжительный стресс способен воздействовать на эпигенетические механизмы, регулирующие активность генов. Если такое воздействие происходит во время формирования нервной системы, последствия потенциально могут сохраняться длительное время.

Особое внимание ученые уделили вентральной области покрышки мозга, или VTA. Это небольшая, но чрезвычайно важная структура, содержащая множество нейронов, вырабатывающих дофамин. Этот нейромедиатор участвует не только в ощущении удовольствия, как иногда упрощенно утверждают, но и в мотивации, обучении, оценке значимости событий, реакции на вознаграждение и обработке неблагоприятных сигналов.

Нарушение нормальной активности этих нейронных цепей способно изменить то, как мозг оценивает окружающую среду и реагирует на стресс. Поэтому ученых интересовал вопрос: может ли пережитое в раннем возрасте неблагоприятное событие заранее перестроить дофаминовые нейроны таким образом, чтобы спустя длительное время они реагировали на новые трудности сильнее обычного?

Эксперименты на мышах указали на один из возможных механизмов. В дофаминовых нейронах молодых животных, переживших ранний стресс, исследователи обнаружили повышенное количество фермента SETD7. Этот фермент связан с эпигенетической регуляцией и способствует появлению химической метки H3K4me1 на гистонах.

Эту систему можно представить как генетическую пружину. Пока определенный участок хроматина плотно свернут, находящиеся в нем гены относительно труднодоступны. Некоторые эпигенетические изменения помогают перевести хроматин в более открытое состояние. Ген не обязательно начинает немедленно работать, но клетке становится проще активировать его при появлении соответствующего сигнала.

После раннего стресса SETD7 и связанная с ним эпигенетическая перестройка, по данным исследования, фактически оставляли часть генома дофаминовых нейронов в более восприимчивом состоянии. Поэтому новый стресс мог вызывать более выраженную клеточную реакцию. Таким образом, первоначальное событие уже закончилось, но созданная им молекулярная готовность к последующим стрессовым воздействиям сохранялась.

Чтобы проверить, действительно ли SETD7 играет причинную роль, а не просто сопровождает последствия стресса, исследователи искусственно увеличили его уровень у молодых мышей, которые не переживали раннего стрессового воздействия. Этого оказалось достаточно для появления сходных изменений упаковки ДНК.

Когда животные выросли, их дофаминовые нейроны сильнее реагировали на стресс, а в поведении наблюдались признаки сниженной стрессоустойчивости и повышенной тревожности. Это важный результат: он указывает на то, что изменение эпигенетической регуляции само по себе способно повлиять на будущую реакцию нервной системы.

Ученые провели и обратный эксперимент. После раннего стресса активность SETD7 снижали, препятствуя чрезмерному накоплению соответствующей эпигенетической метки. В этом случае хроматин сохранял более закрытую структуру, а последствия раннего стресса во взрослом возрасте становились значительно слабее.

Даже после нового стрессового воздействия взрослые животные с подавленной активностью SETD7 демонстрировали более нормальное социальное и исследовательское поведение. Активность их дофаминовых нейронов также была ближе к показателям животных, не подвергавшихся раннему стрессу. Это позволяет рассматривать SETD7 и связанные с ним механизмы как потенциальное направление будущих исследований лекарственной терапии.

Однако результаты не означают, что найден препарат от последствий детской психологической травмы. Работа проводилась на мышах, а человеческий мозг, психика и социальное поведение значительно сложнее экспериментальной модели. Нельзя также утверждать, что тяжелое детство неизбежно приводит к тревожному расстройству или депрессии.

На психическое здоровье человека одновременно влияют генетическая предрасположенность, характер и продолжительность стрессовых событий, возраст, семейная обстановка, социальная поддержка, последующий жизненный опыт и множество других факторов. Эпигенетические изменения являются лишь одной частью этой сложной системы.

Исследование интересно прежде всего тем, что предлагает конкретное биологическое объяснение давно известного статистического явления. Неблагоприятный опыт детства связан с повышенным риском проблем с физическим и психическим здоровьем в дальнейшей жизни. Теперь становится понятнее, каким образом информация о пережитом событии теоретически может сохраняться на клеточном уровне даже после исчезновения непосредственной угрозы.

При этом эпигенетический «шрам» не следует воспринимать как пожизненный приговор. Эпигеном по своей природе динамичен: он способен изменяться под воздействием возраста, окружающей среды и различных биологических сигналов. Сам факт того, что исследователям удалось ослабить последствия раннего стресса экспериментальным вмешательством, показывает, что обнаруженный механизм потенциально обратим.

Работа также подчеркивает биологическую ценность профилактики. Безопасная среда, социальная поддержка и своевременная помощь детям, переживающим тяжелый стресс, могут иметь значение не только для их психологического состояния в конкретный момент. В чувствительные периоды развития подобные факторы способны влиять на то, как формирующийся мозг приспосабливается к окружающему миру.

В перспективе ученым предстоит выяснить, действует ли аналогичный механизм с участием SETD7 и H3K4me1 в человеческом мозге, насколько долго сохраняются подобные эпигенетические изменения и можно ли безопасно воздействовать на них без нарушения других важных функций клеток. Если результаты подтвердятся у людей, исследования эпигенома могут приблизить появление новых способов профилактики и лечения долгосрочных последствий тяжелого стресса в раннем детстве.